Влияние ксенона на клетки и рецепторы

Опубликовано: 18.05.2024

Ксенон благодаря своим уникальным физико-химическим свойствам благородного газа находит все более широкое применение в медицине. Он открывает новые горизонты в медико-биологической практике, поскольку сочетает низкую токсичность с возможностью растворяться в биологических жидкостях и клеточных мембранах, осуществлять воздействие на обменные и клеточные процессы посредством физических и биофизических механизмов. В то же время клиническое использование ксенона опережает наши представления о физиологии и патофизиологии изменений в организме и его отдельных структурах, возникающих при взаимодействии с ксеноном.

В связи с этим цель данного обзора авторы определили как описание в сжатой форме известных в настоящее время биомедицинских свойств, а также некоторых механизмов действия ксенона (Xe) на клеточные системы.

Ксенон – инертный газ, не подвергающийся биотрансформации, слабо растворим в жидких средах организма, быстро элиминируется преимущественно через легкие. Несмотря на то, что наркотические свойства ксенона (Xe) известны с 1946 года, а в анестезиологии первое применение зафиксировано в 1951 году, до сих пор механизмы его наркотического действия остаются неизвестными. Вследствие биохимической инертности Xе не обладает острой и хронической токсичностью, тератогенностью и эмбриотоксичностью, не является аллергеном, не нарушает целостность структур мозга, что затрудняет расшифровку эффектов на клеточном и субклеточном уровнях. Известно прямое блокирующее влияние газа на нервные клетки, реализующееся, по-видимому, через изменение биохимического состава клеточных мембран, так как Хе обладает высокой растворимостью в липидах.

Механизм наркотического действия ксенона остается неясным. Выдвигается несколько гипоте:

по Овертон-Мейеровской (Meyer and Overton) липоидной (мембранной) теории наркоза Хе является гипнотиком вследствие высокой растворимости в липидах клеточных мембран, что изменяет их проницаемость для ионов и тормозит их возбудимость, то есть разрушает структурные свойства клеточных мембран неспецифическим образом.

Действительно, Xe обладает высокой растворимостью в липидах, содержащихся в мозговой ткани в концентрациях 32,7 % (серое вещество)- 54,9 % (белое вещество) – 70 % (миелин) сухого остатка.

- молекулярная теория наркоза Поллинга, обсуждающая формирование Хе в нервной ткани (78 % воды, 12 % липидов на сырую массу ткани) микрокристаллов клатратного типа, блокирующих синаптическую передачу импульсов.

Теория Миллера выделяет возможность формирования диполя молекулой Хе, что позволяет за счет слабых взаимодействий связывать молекулы воды в виде конгломератов. В свою очередь, это снижает возбудимость клетки в результате стабилизации мембран, снижения их электропроводности, блокирования ионных каналов.

Последние две теории ксенонового наркоза основаны на способности Хе взаимодействовать с жидкостями, образовывать соединения с водой в форме кристаллогидратов (клатратов), что уменьшает подвижность ее молекул, а также белков.

В настоящее время придерживаются гипотезы, что анестетики взаимодействуют со специфическими протеинами, в частности, с рецепторами к нейромедиаторам, которые способствуют или ингибируют их активность в продукции физиологических элементов, ассоциированных с анестезией. Таким образом, общая анестезия обусловлена действием анестетиков (ингаляционных или инъекционных) на специфические протеиновые мишени, а не на липиды. В частности установлено, что Хе способен связываться с растворами протеинов, белками плазмы, гемоглобином и миоглобином.

Передача клеточных сигналов, в первую очередь, электровозбудимых клеток, зависит от работы каналов с регулируемой проницаемостью – так называемых каналов с белковыми “воротами“. Наиболее важны два типа каналов: 1) ионные каналы с потенциал-зависимыми воротами, в особенности Na+-каналы, которые играют ключевую роль в возникновениии и проведении потенциала действия; 2) ионные каналы с лиганд-зависимыми воротами, которые превращают внеклеточные химические сигналы в электрические и играют центральную роль в функционировании синапсов.

Ионные каналы и рецепторы – первичные мишени общих и местных анестетиков. Обнаружены остатки аминокислот, которые определяют структуру “ворот” ионных каналов, например, никотин-чувствительных ацетилхолиновых рецепторов, и, с другой стороны, чувствительность рецепторов к различным анестетикам (изофлурану, пентобарбиталу и гексанолу), но не являются однако анестетик-связывающими сайтами. Подобная неспецифичность связывания с мембранами объясняет, почему неизвестны антагонисты для общих анестетиков.

Ионные каналы с лиганд-зависимыми воротами в первую очередь рассматриваются как потенциальные мишени общих анестетиков. При этом главными мишенями считаются ГАМКергические и глициновые рецепторы.

С каждым годом популярность применения ксенона в медицине растет. Этот благородный газ открывает перед медиками новые горизонты, так как является низкотоксичным, может растворяться в биологических жидкостях и клеточных мембранах, воздействует на обменные процессы во всем организме.

Ксенон являет собой инертный газ, который не подвергается биологическим трансформациям, слабо растворяется в жидкостях, быстро выводится из организма через легкие. Наркотические свойства ксенона были изучены еще в 1946 году, в качестве наркоза ксенон применили впервые в 1951 году. До сегодняшнего времени механизмы наркотического действия газа не изменялись.

Ксенон не токсичен, не вызывает развития аллергических реакций, не раздражает слизистые оболочки, не вызывает структурных изменений в головном мозге человека. Ксенон растворяется в липидах, изменяет биохимический состав клеточных мембран, влияя положительно на нервные клетки.

Ученые выдвигают несколько гипотез, объясняющих механизм наркотического действия ксенона:

Овертон-Майеровская теория наркоза говорит о том, что ксенон является гипнотиком вследствие высокой растворимости в липидах клеточных мембран, увеличивая их проницаемость. То есть, ксенон разрушает свойства клеточных мембран неспецифическим образом;
Молекулярная теория наркоза Поллинга предполагает, что ксенон формирует в нервной ткани микрокристаллы клатратного типа, которые блокируют синаптическую передачу импульсов;
Теория Миллера говорит о возможности формирования диполя молекулой ксенона, это позволяет связать молекулы воды в конгломераты, что приводит к снижению возбудимости клетки, к снижению электропроводности клеточных мембран, к блокированию ионных каналов.

Сегодня ученые придерживаются мнения, что анестетики вступают во взаимодействие со специфическими протеинами, с рецепторами к нейромедиаторам, которые способствуют выработке физиологических элементов, ассоциированных с анестезией.

Рецепторные эффекты ксенона

Нейромедиаторы делятся на несколько групп:

Моноамины (ацетилхолин, дофамин, норадреналин, адреналин, серотонин);
Аминокислоты (гамма-аминомасляная кислота, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота, глицин);
Многочисленные нейролептиды, в т.ч. опиоидные пептиды.

Свойства ксенона позволяют ему эффективно бороться с психическими и неврологическими нарушениями, наркотической, алкогольной, лекарственной зависимостью, последствиями стресса, гормональных нарушений, физиологических возрастных изменений.

Ксенон действует в постсинаптической мембране, как и остальные анестетики. Некоторые из нейромедиаторов с помощью рецепторных белков открывают катионовые каналы, вследствие чего мембрана клетки-мишени деполяризуется и возникает потенциал действия. Другие рецепторы передают тормозной эффект через анионовые каналы, что затрудняет возбуждаемость клетки.

Ученые долгие годы ведут исследования влияния ксенона на рецепторы головного мозга, из-за чего до сегодняшнего дня возникают различные споры. Преимущественное количество научных трудов посвящено влиянию ксенона на NMDA-рецепторы, антагонистом которых он является. В минимальной концентрации ксенон селективно подавляет возбуждающие постсинаптические токи, вызванные активацией NMDA-рецепторов, и в минимальной степени влияет на альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA)/каинат рецептор-опосредованный компонент. При активации рецепторов происходит повышение уровня внутриклеточного кальция, в результате чего стимулируется синтез оксида азота. Оксид азота, в свою очередь, активизирует гуанилатциклазы и повышает внутриклеточный уровень цГМФ. Это приводит к расслаблению гладкомычешных клеток. NMDA-рецепторов выполняют ноцицептивную функцию, принимают участие в формировании нейрональной сети, синаптической передаче импульсов, необходимых для обучения и формирования памяти. При патологии вовлечены в острые и хронические неврологические расстройства, психические заболевания, реализацию патологического болевого синдрома. Так, активация NMDA-рецепторов кетамином вызывает психозомиметический эффект, маркером которого является c-fos экспрессия. Ксенон значительно подавляет обусловленную кетамином экспрессию c-fos.

В нормальных и экстремальных условиях жизнедеятельности человека ксенон может оказывать противоположный эффект, так как будет зависеть от активности NMDA-рецепторов. Ксенон может блокировать физиологическую функцию нейронов, гладкомышечных и иммунокомпетентных клеток, с другой — предупреждать свободнорадикальные механизмы их гибели при патологических состояниях.

Для тормозных аминокислот центральной нервной системы (глицин, ГАМК) наиболее понятным является действие ксенона на глицинергическую систему. Ксенон потенциировал на 50 % ингибиторный постсинаптический ток, возникающий в постсинаптической мембране после воздействия глицина (50 микроМ) на альфа1-глициновые рецепторы. Однако его эффект в клинически соответствующих концентрациях был ниже такового у закиси азота (75 %). В свою очередь, оба газовых анестетика действовали хуже по сравнению с изофлураном .

Менее определенными являются результаты по влиянию ксенона на ГАМК-ергическую систему. Так, согласно Hapfelmeier e.a. (2000) ксенон в 100 %-ной концентрации (3,9 мМ), повышает эффективность ГАМК в рецепторном комплексе и усиливает ГАМК-ергическую синаптическую передачу посредством активации ионных каналов. Методом patch-clamp на клетках эмбриональной почки человека (НЕК 293), инфицированных кДНК для субъединиц ГАМК-А рецепторов, авторы показали, что ксенон обратимо усиливал ГАМК-индуцированные токи через каналы рецептора, подавляющего важнейшие функции головного мозга, например, поддержание сознания. Некоторые авторы считают потенциирующее действие ксенона на ГАМК-А рецепторы слабым в сравнении с изофлураном.

Среди рецепторов к моноаминам наиболее чувствительны к ксенону N-ацетилхолиновые бета2-субъединицы мозга, которые ингибируются газовым анестетиком. Серотониновые рецепторы подавляются слабо.

Исследование состояния сердечно-сосудистой системы при анестезии пациентов ксеноном в 0,8 МАК (56 %) показало, что он подавляет как парасимпатическую, так в большей степени симпатическую периферическую нейротрансмиссию, что позволяет считать ксенон относительным ваготоником. По-видимому, мишенью блокирующего действия ксенона может быть аденилатциклазный механизм влияния медиаторов и гормонов на клетки.
Ваготонический эффект ксенона, связанный с уменьшением частоты сердечных сокращений до 55-60 ударов в минуту.

Влияние ксенона на высвобождение медиаторов и гормонов

В ходе исследования было установлено, что ксенон в концентрациях 30-50-70 % не изменяет концентрацию в плазме крови дофамина и норадреналина (НА), однако уровень адреналина (А) падает во всех группах. Концентрация дофамина не меняется.

Другие исследования, проводимые на 16 пациентах, показали, что как ксеноновая анестезия, так и анестезия закисью азота сопровождалась повышением в плазме крови содержания НА и пролактина при неизменном количестве дофамина. В период действия ксенона уровни А и кортизола не менялись, а концентрация гормона роста даже уменьшалась. В послеоперационный период (после отмены ксенона) концентрации катехоламинов, кортизола и пролактина оказались повышены с медленным возвращением к контрольным показателям.

Вероятно, отмена неспецифического блокирующего действия ксенона может приводить к сенситизации рецепторов к лигандам с последующей их гиперактивацией, что, например, в случае NMDA-рецепторов может реализоваться увеличением концентрации внутриклеточного мессенджера (оксида азота, NO), запускающего ПОЛ самостоятельно и совместно с активными формами кислорода. Поэтому, в целях предотвращения побочных эффектов, ксеноновая терапия и анестезия требуют профилактического и терапевтического применения антиоксидантных фармакологических препаратов.

Более определенными оказались сведения в отношении других гормонов стресса. В субнаркотических концентрациях ксенон снижал в плазме крови человека уровень гидрокортизона и повышал содержание инсулина. Анестезия при оперативных вмешательствах в соотношении Хе/О2 (70/30) повышала по сравнению с аналогичной концентрацией закиси азота уровень в крови соматотропного гормона (СТГ) и соотношение СТГ/кортизол. Подобное действие ксенона позволило сделать заключение об его антистрессорном эффекте в отношении систем жизнеобеспечения человека с преобладанием в структуре клеточных эффектов инертного газа толерантной стратегии адаптации.

Прямое действие ксенона на клетки

В связи с тем, что ксенон обладает высокой растворимостью в липидах и взаимодействует с белками, он должен аккумулироваться в клеточных мембранах. При исследовании 129Хе – ЯМР спектров растворов миоглобина, суспензий различных липидных бислоев, мембран эритроцитов и мембран Torpedo californica, обогащенных рецептором к ацетилхолину, был установлен быстрый обмен ксенона между жидким и органическим окружением, что говорит о возможности интегрального механизма влияния газа на клетки через их гидрофильные и гидрофобные компартменты.

Известно, что ксенон действует на мембраны клеток мозга, в том числе на биохимический состав и электрофизиологические свойства. Ксенон снижает соматосенсорные потенциалы мозга, уменьшает, как и другие анестетики, корковые потенциалы, электрическую активность мозга.

Ксенон способен блокировать деление эндотелиальных клеток через механизмы, связанные с внутриклеточными ионами двухвалентного кальция. В то же время в культуре кардиомиоцитов человека, перфузируемой растворами, содержащими галотан, изофлуран либо ксенон в концентрациях, соответствующих МАК, ксенон не влиял на L-тип кальциевого тока в отличие от других анестетиков, его подавляющих. Кроме того, в сравнении с галотаном и изофлураном, благородный газ лишь слабо супрессировал быстрые выходящие калиевые токи, оцененные техникой patch clamp. Поскольку Са2+- и К+-токи важны для продолжительности потенциалов действия и реполяризации, на основе чего ученые сделали вывод, что действие ксенона согласуется с отсутствием у благородного газа побочных эффектов на сердце.

В 65 % ксенон не влияет на функцию тромбоцитов и их мембран в системе in vitro (обычную и стимулированную агонистом экспрессию гликопротеинов, постактивационные конформации рецепторов, экспрессию селектина).

Гемодинамические эффекты ксенона

До сих пор мало известно о влиянии инертного газа на перфузию органов. С помощью микросфер ученые изучали действие 79 % ксенона на кровоснабжение коры головного мозга, продолговатого мозга, ствола мозга, мозжечка, печени, почек, тонкого кишечника, прямой кишки, мышц, кожи и сердца у 10 морских свинок. Результаты показали, что газ увеличивал кровоток только в мозге: в стволе мозга на 63 %, коре мозга на 38 %, продолговатом мозге на 35 % и в мозжечке на 34 %. Было сделано заключение об осторожном применении ксенона в ситуациях, сопровождающихся повышением внутричерепного давления.

У больных инсультом в первые 76 секунд воздействия ксенон вызывал увеличение регионального мозгового кровотока в пределах 3-7 %, через 190 сек – 12 % и в дальнейшем показатель не менялся. Обусловленная ксеноно активация мозгового кровотока показывала значительную меж- и внутрииндивидуальную вариабельность. Эти результаты согласуются с экспериментами на крысах. Ингаляция ксеноном в течение 45 мин в концентрации 30-70 % не приводила к изменениям локального и общего мозгового кровотока. Однако короткое (2 и 5 мин) назначение 70 % инертного газа сопровождалось увеличением на 48 % и 37 % соответственно кровообращения в коре мозга. Вывод – эффекты ксенона на кровоток в мозге определяются временем его воздействия, что объясняет, по-видимому, отсутствие влияния ксенона на показатели сердечно-сосудистой и гемодинамической систем в других исследованиях.

Получить более подробную информацию или заказать проведение процедуры ксенонотерапия Вы можете по телефону:

За последнее десятилетие достигнут значительный прогресс в понимании механизмов биологического действия ксенона. Большое количество потенциально положительных свойств и отсутствие объективных данных о возможных побочных эффектах способствовали организации, как в нашей стране, так и за рубежом масштабных доклинических и клинических исследований, открывших дорогу к использованию ксенона в различных областях медицинской практики. В статье рассматриваются основные теории, которые могут объяснять способность ксенона взаимодействовать с рецепторными комплексами человеческого организма.

Как и многие общие ингаляционные анестетики, ксенон способен взаимодействовать с различными рецепторами и ионными каналами, причём достигаемые этим эффекты зачастую дополняют друг друга 3. Тем не менее, вопрос о механизме взаимодействия инертного газа с этими самыми рецепторами до настоящего времени остаётся до конца неизученным. Существует две основные теории, которые могут объяснять способность ксенона взаимодействовать с мембранными рецепторными комплексами.

Молекулярная теория наркоза Полинга утверждает, что в основе механизма биологического действия ксенона лежит его способность формировать в нервной ткани микрокристаллы клатратного типа, блокирующие синаптическую передачу импульсов 8. Следует отметить, что эта гипотеза пытается объяснить неспецифический механизм действия всех общих анестетиков, а не только инертных газов. В случае с ксеноном теория Полинга имеет один существенный недостаток, связанный с тем фактом, что клатраты ксенона при атмосферном давлении сохраняют устойчивость лишь при температуре ниже 24°С [9,10]. Возможность их образования in vivo является предметом дальнейших дискуссий 12.

Овертон-Мейеровская липоидная теория объясняет биологические эффекты инертного газа высокой растворимостью в липидах клеточных мембран, что значительно изменяет их проницаемость для ионов и тормозит возбудимость. Считается, что растворение анестетика в липидном бислое клеточной стенки вызывает перераспределение мембранного бокового давления, под которым понимается характерный для каждой клетки профиль организации фосфолипидной стенки [14,15]. Большинство мембранных белков, а особенно ионные каналы, крайне чувствительны к изменениям бокового давления, поскольку это вызывает конформационные изменения в структуре трансмембранных белковых комплексов 16. Этот механизм достаточно неспецифичен, поскольку способность анестетика оказывать биологическое действие определяется не его химическими свойствами, а характерным положением в клеточной мембране и строением конкретного типа рецепторов [15]. Данная теория подтверждается в работах Booker R.D., который объясняет гипнотические свойства инертного газа ксенона высокой его растворимостью в фосфолипидном слое, приводящей к изменениям конформации субъединиц ионных каналов, что существенно нарушает их проницаемость [1].

Наибольшее количество работ посвящено способности ксенона ингибировать глутаматергическую передачу. Глутаминовая кислота – основной возбуждающий нейротрансмиттер ЦНС, который реализует своё действие посредством активации ионотропных и метаботропных рецепторов, что приводит к открытию в них катионселективного канала и поступлению Са2+ и Na+ внутрь клетки. Ионы кальция активируют протеинкиназу CaMK-II, что становится причиной фосфорилирования ряда белков нейрона-реципиента. Этот процесс играет ключевую роль в регуляции нейрональной возбудимости и синаптической пластичности [19, 20, 246, 356]. Наибольшая плотность глутаматных рецепторов отмечается в конечном мозге, прежде всего, в гиппокампе, коре больших полушарий, миндалине и стриатуме, т.е. именно в тех структурах, которые ответственны за память, обучение, эмоциональные реакции, а также ассоциированы с сенсорной функцией [141, 231, 331].

Перевозбуждение нейронов при интенсивном воздействии глутамата сопровождается переходом нормально функционирующих клеток в состояние эпилептиформной активности [19, 227, 344, 345]. Длительная избыточная активация NMDA-рецепторов приводит к патологическому повышению внутриклеточной концентрации кальция и запускает необратимые изменения (активация Ca-зависимых протеаз, эндонуклеаз, фосфолипаз), ведущие к гибели нейронов [34, 345]. Данный процесс известен как эксайтотоксичность, и он играет определённую роль в патогенезе различных нейродегенеративных заболеваний: рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, амиотрофического латерального склероза и др. [313, 314, 343].

В последние годы появляется всё больше доказательств прямого участия глутаминовой кислоты и рецепторов к ней в функционировании различных периферических органов, что позволяет рассматривать глутамат не только как нейротрансмиттер, но и более широко – как распространённый цитокин, способный воздействовать на клеточную активность в различных типах тканей [65, 208, 225, 229, 266, 309].

Так, показана экспрессия NMDA-, AMPA- и каинатных рецепторов в клетках островков Лангерганса поджелудочной железы [208, 295, 350], где они участвуют в межклеточном взаимодействии, регулируя секрецию глюкагона и инсулина. Методами гибридизации in situ и полимеразной цепной реакции показана экспрессия AMPA- и NMDA-рецепторов в клетках мозгового вещества надпочечников, где они являются одним из факторов стимуляции выброса катехоламинов в условиях стрессорного воздействия [65, 268, 362, 416]. В периферической нервной системе ионотропные глутаматные рецепторы участвуют в механизмах ноцицепции [204, 239, 309]. Помимо этого, рецепторы глутаминовой кислоты обнаружены в сердце [265, 266], печени [265, 400], лёгких [244, 377]. Функционально активные NMDA-рецепторы обнаружены в тромбоцитах [262], а также доказано их участие в регуляции мегакариоцитопоэза [262, 287].

В ряде работ показано, что антагонисты глутаминовой кислоты способны ингибировать пролиферацию опухолевых клеток [374, 397, 421]. Антагонисты AMPA- и NMDA-рецепторов оказывают концентрационно-зависимый антипролиферативный эффект на клетки опухолевых линий различного происхождения (тиреоидной карциномы человека, карциномы легкого, аденокарциномы толстой кишки, карциномы молочной железы и т.д.), проявляемый в снижении темпов клеточного деления и увеличении процента мёртвых клеток. Более того, антагонисты ионотропных глутаматных рецепторов ингибируют миграцию и вызывают морфологические изменения опухолевых клеток, а также усиливают противоопухолевые действие цитостатических препаратов в малых концентрациях [65, 374].

В настоящее время установлено, что ксенон является неконкурентным антагонистом NMDA-рецепторов [240, 271, 281, 282, 353, 364]. При концентрации 80% инертный газ более чем на 60% подавляет возбуждающие постсинаптические токи, вызванные активацией NMDA-рецепторов в нейронах гиппокампа [260]. При этом сколь-нибудь существенного влияния ксенона на AMPA- или каинатные рецепторы, а также на ГАМКергические синапсы первоначально выявлено не было [243, 260, 261 ]. Тем не менее, исследования, проведённые в последние годы, свидетельствуют о том, что ксенон способен ингибировать все типы ионотропных глутаматных рецепторов примерно в одинаковой степени [247, 281, 353, 364, 418]. Именно с блокадой AMPA-рецепторов в префронтальной коре головного мозга и спинном мозге некоторые исследователи связывают анестетические и нейропротективные свойства инертных газов [282, 418], в то время как блокада NMDA-рецепторов, помимо снижения обмена веществ и модуляции болевых сигналов, обусловливает различные изменения состояния сознания, когнитивных функций и эмоционального статуса [195, 241, 282].

В отличие от большинства других общих анестетиков, ксенон, по-видимому, не оказывает существенного влияния на ГАМКергическую передачу. Следует отметить, что γ-аминомасляная кислота (ГАМК), как и глицин, являются основными ингибиторными нейротрансмиттерами ЦНС. Все основные эффекты ГАМК-агонистов (например, бензодиазепинов) – седативный, анксиолитический, противосудорожный, миорелаксирующий, – реализуются именно путём активации ГАМКА-рецепторов [107, 183].

Хотя большинством авторов высказываются сомнения в способности инертных газов оказывать стимулирующее влияние на ионотропные ГАМК-рецепторы или потенцировать действие γ-аминомасляной кислоты в ЦНС млекопитающих [240, 260, 367, 378], тем не менее, некоторые исследования, проведённые в последние годы, указывают на незначительную (

15%) активацию ксеноном ГАМКА-рецепторов [21, 279, 420].

Существенный интерес представляют данные исследований, свидетельствующие о способности ксенона значительно (

65%) подавлять активность серотониновых рецепторов 5-HT3 типа [232, 404]. Хотя физиологическая роль указанных рецепторов до настоящего времени остаётся не вполне ясной, тем не менее, их активация селективными агонистами вызывает возбуждение нейронов рвотного центра, расположенного в продолговатом мозге, повышение тревожности, судорожную активность, а также способствует проведению ноцицептивной импульсации [202, 264, 371].

Как и закись азота, ксенон является агонистом двупоровых калиевых каналов TREK-1 [274, 357], которые контролируют возбудимость клеток и влияют на длительность, частоту и амплитуду потенциала действия, модулируют повторную активность и принимают участие в механизмах обучения и памяти [77, 78]. Их активация ведёт к гиперполяризации мембраны, тогда как их подавление – к деполяризации. Ингибирование двупоровых калиевых каналов является одним из механизмов действия серотонина, норадреналина, глутамата и других лигандов, увеличивающих нейрональную возбудимость [78, 267, 357].

Все инертные газы, а в особенности газовые смеси на основе ксенона, способны подавлять активность цитоплазматической Ca2+-АТФазы (PMCA), связываясь с гидрофобным участком молекулы фермента, тем самым препятствуя её конформации [258, 323, 368, 390].

PMCA является ключевым звеном в системе активного транспорта ионов кальция и обеспечивает значительный градиент концентрации Ca2+ внутри клетки и снаружи. В нейрональных тканях фермент принимает участие в регуляции синаптической активности. Блокада фермента приводит к нарушению проведения нервного импульса и препятствует высвобождению нейромедиатора из везикул [223, 245].

Снижение активности Ca2+-АТФазы в гладких мышцах стенок кровеносных сосудов приводит к повышению концентрации внутриклеточного кальция, а поскольку ионы Ca2+ запускают механизм мышечного сокращения, закономерно увеличивается тонус сосудистой стенки, что обусловливает повышение системного артериального давления [245, 407].

В быстропролиферирующих тканях блокада PMCA может стимулировать апоптоз, что представляет определённые перспективы при разработке новых методов терапии ряда онкологических заболеваний [296, 317].

Ряд отечественных и зарубежных исследователей указывают на способность ксеноно-кислородных газовых смесей блокировать Н-холинорецепторы (nAChR) α4β2-типа [49, 320, 346]. Хотя физиологическая роль данных ионных трансмембранных каналов в настоящее время изучена недостаточно, тем не менее, отмечается, что они широко представлены в центральной нервной системе, где они участвуют в процессах синаптической пластичности и, в некоторой степени, определяют уровень нейрональной возбудимости. Кроме того, nAChR данного типа определяются в автономных ганглиях ЦНС, а их стимуляция способствует изменению нейровегетативного баланса с тенденцией к преобладанию активности симпатического звена нервной регуляции [218, 275].

Было отмечено, что проведение ксеноновой анестезии практически никак не сказывалось на выраженности послеоперационного воспалительного процесса. Исследователями наблюдалось лишь незначительное снижение активности фагоцитоза, однако, никакого существенного влияния на клетки системы мононуклеарных фагоцитов выявлено не было [255].

Особый интерес представляют данные, свидетельствующие о способности ксенона повышать активность индуцируемого гипоксией фактора 1α (HIF-1α) в различных культурах клеток, при длительной их экспозиции в газовой среде, состоящей из 70% Хе и 30% О2 [320, 327, 372]. Указанный факт потенциально обладает высокой клинической значимостью, поскольку транскрипционный фактор HIF-1α стимулирует синтез большого количества белков, включая фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF) и эритропоэтин, которые, в свою очередь, повышают устойчивость организма к гипоксии, стимулируют кроветворение и ангиогенез [316, 388, 398, 399]. С одной стороны, это обусловливает повышение устойчивости организма к экстремальным физическим нагрузкам и защитные свойства HIF-1α при ишемических заболеваниях миокарда, головного мозга и других органов, с другой стороны, в различных условиях HIF-1α может, как потенцировать неконтролируемую пролиферацию клеток, так и обеспечивать их гибель, посредством активации экспрессии р53 гена – мощного индуктора апоптоза и супрессора опухолевых клеток [197, 224, 320, 388].

Хотя стимуляция экспрессии HIF-1α при ингаляции таких анестетиков как изофлуран, севофлуран и ксенон подтверждена многочисленными исследованиями, тем не менее, величина этой активации сильно зависит от концентрации газа во вдыхаемой смеси, длительности экспозиции и выраженности сопутствующей гипоксии. При этом в случае с ксеноновым наркозом экспрессия HIF-1α, по ряду свидетельств, не сопровождается увеличением активности протеинкиназы mTOR, а потому способность инертных газов оказывать положительное влияние на пролиферацию культур клеток не наблюдалось [389, 423]. Более того, в работах Ash S.A. показана способность ксенона in vitro препятствовать размножению опухолевых клеток и снижать активность факторов ангиогенеза, благодаря механизмам ингибирования NMDA-рецепторов [200, 201].

Таким образом, за последнее десятилетие достигнут значительный прогресс в понимании механизмов биологического действия ксенона. Большое количество потенциально положительных свойств и отсутствие объективных данных о возможных побочных эффектах способствовали организации, как в нашей стране, так и за рубежом масштабных доклинических и клинических исследований, открывших дорогу к использованию ксенона в различных областях медицинской практики.

Наумов С.А., Хлусов И.А.

Наумов С.А., доктор медицинских наук, директор по науке "Биология Газ Сервис"

Хлусов И.А., доктор медицинских наук

Резюме

Изучение влияния ксенона на динамику показателей некоторых систем жизнеобеспечения свидетельствует о том, что ингаляции газовой смесью (ксенон 50%, кислород 50%) не влияют на состав периферической крови, ведут к изменению активности желез внутренней секреции: снижается уровень кортизола, T4 , ТТГ, СТГ. Под воздействием газа возрастает содержание глюкозы в крови. Сердечно-сосудистая система реагирует повышением диастолического давления в пределах физиологической нормы.

Полученные данные позволяют по-новому взглянуть на сферы применения ксенона в медицинской практике. Существенное влияние ксенона на механизмы адаптации может быть использовано в областях медицины, связанных не только с анестезиологией. Ксенон может быть использован в наркологии, неврологии, для повышения работоспособности и лечения других состояний, требующих вмешательства в регуляцию адаптационных механизмов организма.

Актуальность:

В связи с внедрением ксенона в клиническую практику в различных странах мира проводятся исследования, посвященные изучению его влияния на организм человека и животных [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8].

Однако данные исследования в большей части выполнены в условиях анестезии при хирургических операциях. Вместе с тем, следует полагать, что сферы применения ксенона в медицине могут быть значительно шире, чем анестезиология: с помощью ксенона возможна терапия абстинентных состояний различного генеза, адаптационных расстройств, болевых синдромов, а также некоторых психических заболеваний [8, 9, 10, 11].

В биологии обсуждается существование двух качественно отличающихся друг от друга стратегий адаптации (приспособления к неблагоприятным условиям внешней среды) живых организмов - резистентности и толерантности [12].

Для резистентности характерно: значительная активизация процессов окисления и как следствие увеличение потребления кислорода, что ведет к возрастанию энергопродукции форме АТФ и тепла. В целом, происходит мобилизация энергетических процессов увеличение энергозатрат. В организме накапливаются метаболиты глюкозы, лактата, пирувата, жирных кислот, аминокислот, мочевины. Другими словами, в отношении метаболизма резистентность, это - гиперкатаболитическая калоригенная стратегия, она расточительна и неэкономична. Гормонами стресса являются катехоламины (адреналин, норадреналин), глюкокортикоиды. Основным достоинством резистентности является возможность адаптироваться в сложных внешних условиях, однако для нее характерны следующие недостатки - неэкономичность и возможность развития патологического процесса.

Стратегия толерантности известна в биологии под названием "гипобиоз", "торпидность", "гипометаболизм" и т.д. Эта адаптация реализуется минимизацией функций. Метаболической основой этой адаптации является снижение катаболизма, энергозатрат и потребления кислорода. Стратегия толерантности, как фаза реакции организма на неблагоприятные условия внешней среды, проявляется при гипоксии, травмах, иммобилизации, эмоционально-болевом стрессе.

Целью настоящего исследования явилось изучение влияния ксенона на некоторые показатели систем жизнеобеспечения , принимающих участие в реализации механизмов адаптации организма человека.

Материалы и методы:

В исследовании участвовало 20 здоровых добровольцев мужского пола в возрасте от 20 до 40 лет. Масса пациентов составляла 80+4,3. Забор крови на анализы и функциональные тесты производили дважды - до и после ингаляции ксенона (через 50-60 мин). Пациенты обследовались по единому протоколу. После денитрогенации газоток устанавливали по О2 - 5 л/мин, по Хе - 5 л/мин. Выдыхаемая пациентом смесь направлялась в блок сбора ксенона. Состояние пациента оценивали по субъективным ощущениям и осуществляли до состояния "эйфории", при наступлении которого прекращали подачу ксенона.

Подсчет количества лейкоцитов и формулы крови производили по общепринятым методикам. Индивидуальная оценка адаптационных реакций проводилась по методикам Л.Х.Гаркави (1990) и Г.Селье (1960).

Исследование показателей гормонального статуса. В сыворотке крови пациентов с помощью коммерческих наборов для радиоиммунного анализа определяли содержание инсулина и кортизола (инсулин рио-ИНС-ПГ-125 I ИБОХ,РБ; кортизол стерон-К-125 I ИБОХ, РБ). Кровь для анализа брали у пациентов утром натощак из кубитальной вены. Все методики анализа проводились по прилагаемым к наборам инструкциям. Радиометрия проб производилась на автоматических гамма-счетчиках NZ 322 (ВНР) и CLINI GAMMA 1272 SINGL (LKB,Швеция). Расчет концентраций определяемых гормонов и контроль качества методик производился по специальным программам (QUALITY CONTROL) c использованием внутрилабораторных контрольных сывороток. Содержание кортизола выражалось в нмоль/л, инсулина в мед/л.

Содержание соматотропного, тиреотропного гормонов, тироксина, трийодтироксина в сыворотке определялось методом иммуноферментного анализа с использованием моноклональных антител, набора реактивов: "СТГ-ИФА" ("Диатех-М"), "Тироид ИФА-ТТГ"; "Тироид ИФА-Тироксин"; "Тироид ИФА-Трийодтироксин". Концентрация СТГ выражалась в нг/мл, ТТГ - мкМЕ/мл, Т3 - нмоль/л, Т4 - нмоль/л. Все методики анализа проводились по прилагаемым к наборам инструкциям. Оптическая плотность в лунках измерялась на фотометре вертикального сканирования на длине волны 492 нм.

Содержание глюкозы в сыворотке определялось глюкозоксидазным методом с помощью набора реактивов "Эколаб" (Россия), и выражалось в ммоль/л. Ферменты аспартат-аминотрансфераза (АЛТ), аланин-аминотрансфераза (АСТ) определялись с помощью стандартного набора реактивов (Lachema, Чехия).

Холестерин, триглицериды определялись ферментативным методом с помощью стандартных диагностических наборов. Единицы измерения: холестерин - ммоль/л, триглицериды - ммоль/л.

Результаты исследования:

Изучение влияния Xe на групповые статистические показатели клеточного состава периферической крови (таблица 1) выявило только тенденцию к незначительному, в пределах нормы, снижению числа лимфоцитов у обследуемых при ингаляции ксеноном. Вместе с тем, индивидуальная оценка адаптационных реакций, производимая по методике Л.Х.Гаркави и Г.Селье [13], свидетельствует о том, что после ингаляций ксенона в обследуемой группе возрастает процент лиц с реакцией тренировки c 7,1% до 21,4%. Снижается процент лиц с реакцией напряжения с 14,3% до 7,1%. Как известно, реакция тренировки протекает с менее выраженным напряжением катаболитических процессов и требует от организма меньших энергетических затрат по сравнению с реакциями активации, напряжения и стресса. Ни одного случая стресс-синдрома, как до, так и после ингаляции ксеноном нами выявлено не было.

Изменение некоторых показателей периферической крови у здоровых лиц при ингаляции газовой смеси - Xe:O2 (50:50)

Изменение гемодинамических показателей у обследованных лиц при ингаляции газовой смеси - Xe:O2 (50:50)

Достоверность различия между группами: * P< 0,05

Динамика некоторых биохимических параметров крови у здоровых лиц при ингаляции газовой смеси - Хе: О2 (50:50)

Достоверность различия между группами: * P< 0,05

Динамика показателей гормональной регуляции у здоровых лиц при ингаляции газовой смеси - Хе: О2 (50:50)

Достоверность различия между группами: * P< 0,05

Профиль изменения температуры тела при ингаляциях ксенона (2) и при воздействии на организм адаптогена растительного происхождения (Extr. Rhodioiae Radicis) (1)

Данные, полученные при изучении функций гемодинамики, не позволяют отметить каких-либо значимых изменений. Вместе с тем, выявлена умеренно выраженные тенденции к увеличению диастолического давления. Это свидетельствуют об отсутствии кардио- и вазодепрессивного влияния ксенона на данную систему жизнеобеспечения, что совпадает с исследованиями других авторов [2, 4].

Исследование показателей обмена веществ представлено в таблице 3, из которой хорошо видно, что после воздействия ксеноном, идет снижение активности ферментов АЛТ и АСТ. Из показателей жирового и углеводного обмена наиболее четко реагирует уровень глюкозы, который повышается в ответ на воздействие.

В таблице 4 представлены результаты изучения показателей активности желез внутренней секреции. Видно, после ингаляций ксенона происходит снижение уровня таких гипофизарных гормонов как тиреотропного, соматотропного, снижается содержание кортизола и Т 4.

Интересна динамика температурной кривой у лиц, неоднократно получавших ксенон. Непосредственно после ингаляции Хе:О2-смеси отмечается снижение температур тела. Вместе тем, суточный мониторинг температуры у здорового, получавшего 10 ингаляций (в течение 10 дней) ксенона представлен на рисунке 1. Контрольные пациенты получали экстракт золотого корня 1 раз в сутки по нарастающей схеме.

Хорошо видно, что у пациентов, получавших ксеноновые ингаляции, происходило стойкое снижение температуры тела, в то время как у пациентов, принимавших экстракт золотого корня, на четвертые сутки на фоне максимальной дозы возникала стресс-реакция и подъем температуры был максимален.

Заключение

Таким образом, ингаляции ксенон-кислородной смеси (50:50) в субнаркотических дозах вызывают в организме здоровых лиц мужского пола функциональные изменения в ряде систем, обеспечивающих гомеостаз. Данные сдвиги, в первую очередь, проявляются снижением уровня продукции некоторых гормонов гипофиза - ТТГ, СТГ, также меняется функциональная активность щитовидной железы, выражающаяся уменьшением содержания в крови тироксина (Т4). Под воздействием Xe в организме здоровых снижается уровень кортизола крови. Регистрируемые изменения функциональной активности желез внутренней секреции отражаются на системе метаболизма веществ организма и проявляются в увеличении содержания глюкозы в периферической крови. Данный факт хорошо согласуется с результатами клинических и экспериментальных исследований других авторов и хорошо объясняется с позиций специфических эффектов ТТГ, СТГ, тироксина, кортизола.

Следует отметить, что возникновение под влиянием ксенона изменений функциональной активности желез внутренней секреции гипокатаболитического характера также проявляется незначительным (в пределах нормы), но достоверным снижением общей температуры тела.

Данные, полученные при изучении функций гемодинамики, не позволяют выявить кардио- и вазодепрессивного влияния ксенона на сердечно-сосудистую систему, что совпадает с результатами воздействия других авторов [4, 5].

При сравнении результатов, показателей, характеризующих обмен веществ и гемодинамику, при воздействии ксенона на организм мы не видим каких-либо противоречий и считаем, что ожидаемых признаков депрессии гемодинамики не наблюдается в связи с защитным эффектом со стороны высоколабильной системы катехоламинов, которая, безусловно, активируется под влиянием необычного воздействия самой процедуры на организм пациента.

Оценивая динамику параметров периферической крови под воздействием ксенона, следует подчеркнуть его положительный эффект на адаптационные механизмы, что проявляется в увеличении процента лиц с адаптационными реакциями, требующими от организма меньших энергетических затрат (реакция тренировки, спокойной активации).

Если полученные результаты рассматривать с позиции теории двух стратегий адаптации, то такие факты, как снижение уровня продукции СТГ, ТТГ, Т4, кортизола, снижение температуры тела, повышение процента лиц с адаптационными реакциями тренировки, спокойной активации, позволяют сделать предварительное заключение о влиянии ксенона на механизмы, реализующие адаптацию организма по типу толерантности с минимизацией функций.

Всё вышеизложенное свидетельствует о необходимости дальнейших исследований влияния ксенона на состояние систем адаптации человека. Данное направление имеет широкие перспективы практического характера.

Литература

1. Буров Н.Е., Касаткин Ю.Н., Ибрагимова Г.В., Шулунов М.В., Косаченко В.М. Сравнительная оценка состояния гормонального фона при однотипной методике анестезии N2O и ксеноном . Анестезиология и реаниматология 1995;4: 57- 60.

2. Буров Е.Н., Потапов В.Н., Макеев Г.Н. Ксенон в анестезиологии.- Москва., "Пульс", 2000.- 389 с.

3. Буров Е.Н., Корниенко Л.Ю., Джабаров Д.А. и др. Влияние ксенона на морфологию и свертывающую систему крови. Анестезиология и реаниматология 1993;3:14-18.

4. Буров Н.Е., Иванов Г.Г., Остапченко Д.А. и др. Гемодинамика и функция миокарда при ксеноновой анестезии. Анестезиология и реаниматология 1993; 5:57-59.

5. Marx T., Froeba G., Wagner D., Baeder S., Goertz A., Georgieff M. Effects on haemodynamics and catecholamine release of xenon anaesthesia compared with total i.v. anaesthesia in the pig. Br. J. Anaesth 1997 Mar; 78(3):326-327.

6. Frietsch T., Bogdanski R., Blobner M.,Werner C., Kuschinsky W., Waschke K.F. Effects of xenon on cerebral blood flow and cerebral glucose utilization in rats. Anestesiology 2000; 94:290-297.

7. Goto T, Matsukawa T, Sessler DI, Uezono S, Ishiguro Y, Ozaki M, Morita S. Thermoregulatory thresholds for vasoconstriction in patients anesthetized with various 1-minimum alveolar concentration combinations of xenon, nitrous oxide, and isoflurane. Anesthesiology 1999;91, 3:P.626-632.

8. Marx T., Wagner D., Baeder S., Goertz A., Georgieff M., Froeba G. Hemodynamics and catecholamines in anesthesia with different concentrations of xenon . Applied Cardiopulmonary Pathophysiology 1998;7:215-221.

9. Naumov S. The state of live support systems of an organism under action of xenon . The Fifth Annual Symposium Alphs 2000; - 8-9th September, Ulm, Germany :89.

10. Наумов С.А., Шписман М.Н., Наумов А.В., Лукинов А.В., Тупицын М.В.,Вовк С.М., Роль ксенона при лечении опийных наркоманий. Вопросы наркологии 2002; 6:.13-18.

11. Хлусов И.А., Наумов С.А., Вовк С.М., Корнетов Н.А., Шписман М.Н.Влияние ксенона на клетки и рецепторы. Вестник РАМН 2003;9:32-37.

12. Кулинский В.И., Ольховский И.А. Две адаптационные стратегии в неблагоприятных условиях - резистентная и толерантная. Роль гормонов и рецепторов. Успехи современной биологии 1992:112;697-713.

13. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Уколова М.А. Адаптационные реакции и резистентность организма.- Ростов-на-Дону. Изд-во Ростовского ун-та. - 1990. - 224 с.

Что такое ксенонотерапия? При каких заболеваниях используется метод? Поможет ли он при алкогольной и наркотической зависимости? Есть ли противопоказания? Почему так дорого стоит? Рассказал главный врач нашей клиники — психиатр-нарколог Василий Шуров.

Ксенонотерапия (ксенон-терапия) — ингаляция смеси ксенона и кислорода. В медицинской практике применяется для общей анестезии, а также в терапии некоторых заболеваний, в том числе абстинентного синдрома при наркомании и алкоголизме.

Ксенонотерапия — разработка отечественных учёных

Ксенон — вещество без вкуса и запаха, которое в незначительных концентрациях содержится в том числе в атмосфере Земли. Это инертный газ, который открыли в 1898 году учёные Рамзай и Траверс.

В 1962-м году отечественные исследователи впервые осуществили общую анестезию с использованием газа, а с 90-х началась экспериментальная разработка и клиническое применение ксенона для наркоза. В 1999 году приказом Минздрава он был официально разрешён к применению в качестве анестетика.

Позже, в ходе клинических исследований, учёные обнаружили и другие свойства газа:

Обезболивающее
Расслабляющее
Противотревожное
Противосудорожное
Противовоспалительное
Ноотропное (улучшающее работу мозга)
Иммуностимулирующее и др.

Медицинский ксенон — биологически инертное вещество, поэтому он нетоксичен, не проявляет мутагенных и канцерогенных свойств, не нарушает целостность мозговых структур. Газ не является аллергеном, не вызывает привыкания и полностью выводится из организма через 2-5 минут.

Ингаляционный способ введения обеспечивает безопасность, быстрое действие и хорошую управляемость фармакологическим эффектом. Ксенон-терапия сочетается с другими методами лечения, в том числе медикаментозными.

В наши дни ксенон-терапия назначается не только для введения пациента в наркоз, но и при некоторых заболеваниях и состояниях

Панические атаки
Неврозы, протекающие на фоне астении, тревожности, дисфории
Тревожные расстройства
Депрессии
Хроническая усталость
Реабилитация после инфарктов, инсультов, черепно-мозговых травм
Болевые синдромы
Хронический стресс и др.

Эффективность ксенонотерапии в наркологической практике подтверждают научные исследования

Первый патент на применение газа для снятия абстинентного синдрома получили исследователи из Томска во главе с С. А. Наумовым в конце 90-х.

Их опыт и отчёты других учёных показали, что использование ксенон-терапии при зависимости:

Оказывает седативный и антипсихотический эффект (снимает стресс, страх и тревогу, двигательное возбуждение и др.)
Ускоряет купирование мышечных болей, тремора, озноба и чрезмерного потоотделения у опиоидных наркоманов
Повышает сопротивляемость организма патогенным факторам
Нормализует кровообращение, дыхание и газообмен
Снижает тягу к алкоголю и наркотикам
Восстанавливает умственные и физические способности
Улучшает сон

Ксенон-терапия всегда применяется только как вспомогательный метод в составе комплексного лечения.

Процедура безболезненна и комфортна для пациента

Терапия проводится с помощью аппарата для ингаляций. Он напоминает чемоданчик, в котором находятся 2 баллона (с кислородом и ксеноном) и мешочком, где газы соединяются до нужной концентрации. По трубке смесь поступает в маску, через которую пациент выдыхает её.

Читайте также: